独家解读化学原料药药用辅料及药包材与药品制剂关联审......上篇

原标题：独家解读《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审......上篇

前言

作者：李银博

《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定（征求意见稿）》（简称“征求意见”）是CDE五一劳动节作业之一，全文近40页、1万8千余字，内容几乎涵盖了我国近几年原辅包关联审评审批改革的全部成果，非常具有价值百科。

该征求意见发布已三周，但可能是由于内容实在太多了，除了第六条的登记号管理原则、第十八和二十六条的原料药再注册，以及部分辅料和药包材可免于登记外，似乎大家对其余内容并不十分了解。距离征求意见的反馈截止日期仅有两周，但业内的反馈似乎并不是非常热烈。

北京康利华咨询服务有限公司利用两天时间逐条对这一版征求意见进行了相关解读，希望有机会能够抛砖引玉，激发大家关注并参与到我国的原辅包政策制定中来，助力药监机构制定适合我国国情需要的，科学、合理、可执行的原辅包登记管理制度，用以更好的为社会服务。

因全文较长，我们将其拆分成上、下两篇连续发表，以下是第一部分（上篇），并直接从第一章第四条开始相关学习：

化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定（征求意见稿）

第一章 总则

第四条(原辅包登记) 化学原料药、辅料及药包材（以下简称“原辅包”）实施登记管理，原则上原辅包登记人应为原辅包生产企业，境外原辅包企业应当指定中国境内的企业法人办理相关登记事项，按要求在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台（以下简称原辅包登记平台）登记相关产品信息并提交登记资料，外文资料应当按照要求提供中文译本。

Canny：“原则上，原辅包登记人应为原辅包生产企业”，——这相对于《药品注册管理办法》第四十一条中的“化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业应当按照关联审评审批制度要求，在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台登记产品信息和研究资料”，无疑再次放松了对原辅包登记人身份的限制，无形中也为原辅包委托生产甚至持有政策预留了“后门”。

第五条（关联审评结果公开）国家局药品审评中心（以下简称药品审评中心）建立原辅包登记平台，并设立信息公开栏目向社会公开原辅包的登记号、产品名称、企业名称、给药途径等基本信息，供相关申请人或者持有人选择。化学原料药关联审评审批或单独审评审批通过的，药用辅料、药包材关联审评通过的，药品审评中心在原辅包登记平台更新登记状态标识。

第六条（登记号管理原则）同一企业在同一生产场地生产的同一原辅包产品，生产的基本工艺和质量标准相同的，应按照同一登记号登记。采用不同原理的生产的基本工艺（如发酵、合成、半合成等）生产的同种原料药可按照不同登记号登记，采用相同原理的生产的基本工艺生产的同种原料药应选择最优工艺进行登记。

Canny：第六条应该是业内反馈最集中的了，笔者在这里也希望我们大家反馈意见的同时，也提出自己认为的科学合理的登记号制定规则，集思广益，在生产灵活性与监管风险等方面取得最佳的平衡。

第二章 责任与义务

第七条（药品上市许可持有人责任）药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系。药品上市许可持有人根据制剂的质量发展要求选择正真适合的原辅包，提出注册申请时应提交相关已登记原辅包的授权使用书（见附件1-1），并对所选用的原辅包质量负责，所用原辅包质量应当可追溯，明晰原辅包来源、批次、生产、质控和变更情况。

Canny：对于原辅包授权使用书，这里没说是临床试验申请、上市注册申请，还是上市后审批类变更的补充申请，只是笼统的规定“提出注册申请”。所以从字面意思来理解，IND申请也需要提供原辅包的授权使用书。但是，在后面的第十四条中规定：“新药（化学药品注册分类为1类和2.1类）申报临床阶段使用的化学原料药不需登记，应与制剂注册申请一并提交符合标准要求的资料”。——因此不排除未来申报临床阶段的原辅包无需提供授权使用书的可能。

第七条还规定制剂持有人对自己选用的原辅包质量负责，并需要“明晰原辅包来源、批次、生产、质控和变更情况”，这里的来源、批次、生产、质控情况都能够理解，但是原辅包的“变更情况”也要求制剂持有人“明晰”，这就有点勉为其难了。——受限于历史原因，我国原辅包乃至药品制剂的变更历史，很多情况下连生产商自己都做不到“明晰”，——现在直接甩给制剂持有人，“真·背锅”无疑。

第八条（原辅包登记人责任）原辅包登记人负责维护登记平台的登记信息，并对登记资料的真实性和完整性负责。境外原辅包企业及指定的中国境内企业法人共同对登记资料的真实性和完整性负责。

Canny：登记人负责维护登记信息及登记资料的完整性，笔者猜测不久的将来，CDE可能制定针对按56号文自动转A的上万个原辅包品种补交基线资料的强制措施，有可能执行类似第十二条（年报要求）中的惩罚措施，如对空“A”的登记信息不予显示或者“A”转为“I”等。

关于登记人法律责任，在56号文中是这样规定的：“境外原辅包供应商和代理机构共同对登记资料的真实性和完整性负责”，——这次直接把责任落实到法人个人了。

第九条（原辅包生产企业责任）原辅包生产企业应当建立原辅包供应链管理和质量保障体系，根据协议持续稳定地供应符合制剂质量发展要求的产品，提供必要信息供药品上市许可持有人评估和控制由原辅包引入制剂的质量风险，并接受药品上市许可持有人开展的企业审计，以及接受各级监管部门的监督检查。原辅包生产企业对所生产的产品质量负责，保证原辅包的质量、安全性及功能性满足药品制剂的需要。化学原料药的生产的全部过程应当符合药品生产质量管理规范的要求。

Canny：这里对原辅包生产企业提出了很高的要求。另外，征求意见还从法规方面为制剂持有人赋予了必要的知情权（原辅包技术文件及企业审计），但在执行层面可能仍有较大阻力。重所周知，由于消防、安全、环保和其他历史原因，处于产业链上游的原辅包企业在同面临一致性评价、带量采购困境中求变的制剂企业合作时往往处于一定的优势地位，如若单纯依靠市场经济规律进行商业淘汰，这样的一个过程可能会很长，制剂持有人或需更加强有力的手段支持。

第十条（原辅包来源变更）已上市药品制剂变更原辅包来源的，药品上市许可持有人应按照相关指导原则等要求开展研究，并按照相关注册管理规定进行申报。如制剂拟使用的原辅包未通过关联审评审批的，应向国家局提出申请，经与制剂进行关联审评后根据审评结果更新原辅包标识。

Canny：已上市药品变更研究的“相关指导原则”请快些落地，再有一个半月《药品注册管理办法》都正式实施了。这里还首次明确规定了关联“I”状态的原辅包的制剂直接报至CDE，解决了当前政策的空白。

第十一条(制剂上市后原辅包变更)化学原料药发生变更应按照现行注册管理有关法律法规执行，并及时告知关联制剂上市许可持有人，药品上市许可持有人应充分评估对制剂产品质量的影响，并按相关管理规定进行注册申报。已上市制剂因药用辅料和药包材变更导致制剂发生微小变更、中等变更、重大变更的，由药品上市许可持有人自主评估后，按照现行法规要求进行申报。

Canny：都是套话，具体还是需要等待“相关指导原则”。

第十二条（年报要求）原辅包生产企业应在原辅包通过技术审评后每满一年后的三个月内向药品审评中心提交年度报告。年度报告应当包括产品变更及相关研究资料，如无任何变更应提供相关声明。原料药须说明变更后是否进行了变更申请及相关情况。药用辅料和药包材需提供相关的变更研究资料，并说明该年度所有新发生的授权药品上市许可持有人使用的情况（要求详见附件1-2）。原辅包生产企业如未按时提交年度报告，登记平台将不再公示该登记号。

Canny：列表总结如下：

56号文已实施近一年，但仍有相当多的原辅包（尤其是进口品种）并没有按时递交年报，这一次直接规定了不交年报的不予公示，很大程度借鉴了DMF中的相关规定。不过相比DMF年报的周期要求，我国的处理方式无疑果断的多。

笔者由此推测，CDE原辅包登记平台上的“已失效”就为了应对上述登记号“僵尸”吧！

如图：

第三章 化学原料药的登记与审评审批

第十三条（基本要求）对于符合本管理规定需要登记的化学原料药，申请关联审评审批的，化学原料药应当在制剂提出上市申请或涉及变更原料药的补充申请前按本规定要求完成登记；仿制化学原料药在登记时可同时申请单独审评审批。

Canny：CDE曾在今年1月13日发布了一段短公告《关于化学原料药申报资料有关事宜的通知》，其中强调存在大量因制剂申请中的原料药资料的滞后提交影响到了制剂审评进度的情况。因此这里再次对此进行强调，即：关联审评审批的，原料药未完成登记，制剂（上市/补充）申请则不予受理。

第十四条（登记范围）境内销售使用的化学原料药，均应进行登记。已登记的药用辅料如作为化学原料药使用，应按照化学原料药相关要求重新登记。

Canny：无需解读，言简意赅，意义重大，杜绝“擦边球”。相关联的内容在下文的第二十九条中还会讲。

境外生产制剂所用化学原料药，如不在境内销售可不登记，应在制剂提出申请时一并提交符合标准要求的化学原料药相关资料。

Canny：这样进口药品制剂太占便宜了，国内原料药和制剂均需缴费，进口制剂中的原料药就可以免除审评费了。

新药（化学药品注册分类为1类和2.1类）申报临床阶段使用的化学原料药不需登记，应与制剂注册申请一并提交符合标准要求的资料。

Canny：也就从另一方面代表着国产新药NDA（1类和2.1类）上市时原料药也必须登记，这几十万的审评费还是逃不掉。

第十五条（资料递交和受理）化学原料药登记人登陆药品审评中心原辅包登记平台，填写并提交化学原料药登记表（见附件1-3），将登记表与登记资料电子版（光盘）邮寄至药品审评中心。药品审评中心在收到登记资料后5个工作日内，对登记资料进行形式审查。资料不齐全的，一次性告知所需补正的资料；资料符合标准要求的，予以受理，并在原辅包信息公开栏目中向社会公示。登记人可在登记平台自行打印受理相关文书。

Canny：自今年3月份以来，新登记的原料药在公示的同时会收到惊喜的“老三样”：《受理通知书》、《行政许可项目缴费通知书》、《检验通知单》，其内容和形式与我国药品审评审批制度改革前基本上没有区别。——但显然这一次国家局决定再次做出改变，因此笔者猜测CDE给登记人EMS寄送纸版《受理通知书》的时间不会很久了。在这几个月内收到原料药《受理通知书》的可以珍藏起来了，无形中一起见证了我国原料药改革螺旋式推进的一个小缩影。

第十六条（登记人缴费）原料药通过形式审查予以受理的，药品审评中心受理部门按相关要求向原料药登记人出具缴费通知书，登记人符合国务院规定的小微企业的除外。

Canny：当前收到的《行政许可项目缴费通知书》上的缴费时限依然是5个工作日，这对于境外生产企业和财务审批严格的企业来讲几乎是不可能完成的。由于这一政策是春节后突然实施的，并且尚无官方公告，因此在上一年没有提前做预算的各位PM/RA们可能比较难受了。

第十七条（关联审评及时限）化学原料药的审评审批时限与其关联药品制剂的审评时限一致。对于药品制剂变更原料药来源的补充申请，化学原料药已批准的，审评时限为60个工作日；化学原料药未批准的，审评时限为200个工作日。

Canny：与《药品注册管理办法》保持一致。

第十八条（化学原料药单独审评时限）申请单独审评审批的化学原料药审评时限为200个工作日。原料药再注册与补充申请审评时限参照药品制剂注册同类申请事项。

第十九条（化学原料药检查检验）关联审评审批的化学原料药的核查和检验程序参照《药品注册管理办法》和相关规定执行。单独审评审批的仿制化学原料药参照同类制剂的核查和检验程序执行。

Canny：原料药再注册被笔者预言说中。当前，我国化学原料药与药品制剂无论在研发注册、行政许可、上市后变更与日常监管等方面，实际处于近乎同等的低位，且短时间这种状态不会改变。

第二十条（化学原料药审评补充资料）化学原料药审评过程中，如需补充资料的，按照补充资料程序要求药品制剂申请人或者化学原料药登记人补充资料，补充资料时间不计入审评时限，药品审评中心收到申请人全部补充资料后启动审评，审评时限延长三分之一。关联审评审批的化学原料药的补充资料管理相关规定与关联制剂一致。

Canny：重申《药品注册管理办法》第八十七条相关规定。

第二十一条（化学原料药审评解释说明）不需要药品制剂申请人或者化学原料药登记人补充新的技术资料，仅需要药品制剂申请人或者化学原料药登记人对登记资料进行解释说明的，药品审评中心通知药品制剂申请人或者化学原料药登记人在五日内按照要求提交相关解释说明。

Canny：借鉴欧美药品审评的相关办法，对CDE审评员和申请人来说都是利好消息，处理问题的方式更加灵活，保障相关审评时限的严格执行。

第二十二条（化学原料药审批及结果）化学原料药与制剂关联审评审批通过的或仿制化学原料药单独审评审批通过的，发给《化学原料药批准通知书》及核准后的生产的基本工艺、质量标准和标签，《化学原料药批准通知书》载明登记号，并更新登记平台标识；未通过审评审批的，发给《化学原料药不予批准通知书》。登记人可以在登记平台自行打印相关文件。

Canny：重申《药品注册管理办法》第四十四条相关规定。最后一句的“登记人可以在登记平台自行打印相关文件”，源于56号文（十三）——不过目前该功能在CDE登记平台上还没有实装，征求意见这里再次重申，相信这次终于可以落地了吧。

制剂上市申请审评结论为批准临床试验的，关联原料药符合单独审评审批要求，则原料药可单独批准上市。

Canny：拟直接报产上市的原料药和制剂注册申请，制剂被拦下来做临床，但原料药通过技术审评的，也可以单独批准上市了，节省审评资源。

第二十三条(化学原料药变更) 临床试验期间原料药发生变更，临床试验申办者应按要求开展研究，并由关联制剂按照相关注册法规要求申报。已批准化学原料药发生变更的，应按照现行药品注册管理有关法律法规提出补充申请、备案或报告。属于国家局审评审批的补充申请应在登记平台提出；属于省级药品监督管理部门管理的备案和报告类变更应向所在地省、自治区、直辖市药监部门提出，完成备案或报告后应5日内在登记平台进行更新。

Canny：还是只谈到了“已批准/上市后”的原料药变更，对于大家关心的登记状态为“I”的原辅包如何更新登记资料的规定依然只字未提。看来不施行eCTD，这一问题依然不好解决。

第二十四条(化学原料药变更相关主体责任) 化学原料药发生变更时化学原料药生产企业应主动开展研究，按要求申报，并在年报中列明相关情况，及时通知相关药品上市许可持有人。药品上市许可持有人接到上述通知后应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况做评估或研究，并按要求申报。

Canny：这里规定的“在年报中列明相关情况，及时通知相关药品上市许可持有人”，——“及时”不等于“同时”，更不是“提前”，这也就从另一方面代表着制剂持有人依然是被动等待原料药企业的“及时”通知，这与药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任要求有失偏颇。

第二十五条（代理机构变更）境外化学原料药企业更换登记指定的中国境内企业法人，提交相关文件资料后予以变更。包括：境外原料药企业委托书、公证文书及其中文译本、新指定的中国境内企业法人营业执照复印件、境外化学原料药企业解除原指定的中国境内企业法人委托关系的文书、公证文书及其中文译本。登记资料由新指定的中国境内企业法人提交。

Canny：首次清晰、完整的规定了绕过原注册代理变更进口原料药境内注册代理机构的具体办法，切实解决了对不诚信的劣质注册代理机构的解约限制，对净化国内注册代理市场、引入良性竞争机制非常有益。

笔者非常自豪的是，康利华咨询早在2018年就曾帮助境外某原料商成功解除了之前的注册代理，我们的危机处理思路与第二十五条规定几乎相同。

文件清单部分截图：

第二十六条（化学原料药再注册）登记人应当在《化学原料药批准通知书》有效期届满前6个月申请再注册。境内生产化学原料药的再注册由登记人向省级药品监督管理部门提出，境外生产化学原料药的再注册由登记人向药品审评中心提出。化学原料药再注册获得批准后，应5日内在原辅包登记平台进行信息更新。

Canny：由于我国当前的原料药仍为行政许可的审评审批制，给予受理号、发放批准文书（药品制剂发给《药品注册证书》，原料药则是《化学原料药批准通知书》），因此原料药再注册也在情理之中。

征求意见中尚未提及原料药再注册是否收费，也未提及再注册资料的提交形式与相关要求，——不过这些译文在本征求意见的附件1-3-3中可见端倪，即：原料药再注册肯定是收费的。

第二十七条（化学原料药终止登记）化学原料药企业未进行再注册或再注册未通过的，终止该化学原料药登记，不得在上市制剂中使用；化学原料药不再生产的，生产企业应当提前告知相关药品上市许可持有人，并主动申请终止登记；化学原料药生产企业违反法律和法规被取消生产资格的，国家局终止其相关产品登记，不得在上市制剂中使用。

Canny：相比于前文第二十四条中的“及时通知”，这里的“提前告知”无疑更加科学的多。

第二十八条（化学原料药企业注销登记）登记人拟注销原料药登记的，对于未进行公示的化学原料药，登记人可自行注销；对于已公示且未被批准的化学原料药，登记人应在确认该登记号下没有在审关联制剂注册申请的前提下，申请注销；对于已公示且已被批准的化学原料药，登记人应向国家局提出注销申请。

Canny：重所周知，当前原料药登记资料通过行政审查后，CDE发给登记人《受理通知书》、《行政许可项目缴费通知书》和《检验通知单》，同时在CDE原辅包登记平台进行公示（无论申请人是否在5个工作日内完成缴费）。——这里规定的“对于未进行公示的化学原料药，登记人可自行注销”指的应该是登记人自行填写或误操作的《原料药登记表》，或者登记资料寄给CDE后不想登记的，可以随时自己点击登记表中的“注销登记表”选项来终止登记过程，给申请人之窗“瘦身”，——在这之前，我们尝试登记平台的新功能或者笔误写错的自己也是无法删除的。

笔者这个登记号为Y20200000046的1号原料药终于也可以注销掉了…

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